Presentan una nueva mutación genética asociada con el SED Vascular

El Síndrome de Ehlers-Danlos es un grupo de trastornos heterogéneos del tejido conectivo. Se caracteriza por anomalías de las moléculas que configuran la matriz extracelular, como el colágeno o sus enzimas modificadoras. Sus características clínicas son: hiperextensibilidad de la piel, hipermovilidad de las grandes articulaciones y fácil aparición de moretones. Sobre la base de la experiencia clínica y los hallazgos genéticos, el SED se divide en seis subtipos, según la clasificación Villefranche (1997): Clásico, hipermovilidad, cifoescoliosis, artrocalasia, dermatosparaxis y vascular, que es la forma más grave. Los hallazgos genéticos y clínicos de subtipos de SED señalan la heterogeneidad genética del síndrome. Por lo tanto, el diagnóstico del tipo correcto tiene implicaciones importantes para el asesoramiento genético y el manejo de la enfermedad. 

Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular 

El Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular o tipo IV es un trastorno hereditario autosómico dominante del tejido conectivo causado por una mutación en el gen COL3A1 que codifica la cadena pro-alfa del colágeno tipo III. Causa una severa fragilidad de los tejidos conectivos con rupturas arteriales e intestinales y complicaciones en tratamientos quirúrgicos y radiológicos. Es poco frecuente, tiene una prevalencia de 1 en 150.000. 

Hay cuatro características principales: ruptura de vasos sanguíneos o de órganos internos como el útero y los intestinos, un aspecto facial inusual, facilidad en la aparición de moretones y piel translúcida con venas visibles. Un evento clínico importante es que las arterias sistémicas, que son ricas en colágeno tipo III, pueden sufrir disección, aneurisma o ruptura de forma espontánea. 

La causa genética es la presencia de mutaciones en el colágeno tipo III, el gen alfa 1 (COL3A1), que presenta anormalidades cualitativas y / o cuantitativas de la proteína de colágeno de tipo III madura. La proteína procolágeno tipo III consiste en 343 repeticiones de glicina (Gly) -X-Y (X e Y, cualquier otro aminoácido) en cada una de las tres cadenas de aminoácidos. La fibra de colágeno tipo III madura comprende 3 cadenas alfa-1 (III). Más de 200 mutaciones del gen COL3A1 han sido descritas hasta el momento, todas ellas conducen a la síntesis de una proteína de colágeno tipo III anormal. 

Nueva mutación genética asociada con el Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular 

En un artículo publicado en BioMed Central la Dra. Francesca Cortini, del Departamento de Ciencias Clínicas y Salud Comunitaria de la Universidad de Milán, y su equipo, presentan una nueva mutación genética asociada con el Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Vascular. Asimismo describen hallazgos clínicos y genéticos que son importantes para entender la correlación genotipo / fenotipo en pacientes con este tipo de SED. 

Presentan el caso de una mujer italiana de 38 años diagnosticada de Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular que, además de las características clínicas del SED, había sufrido una perforación isquémica intestinal en la unión recto-sigmoidea con peritonitis estercoral tratada con resección del segmento perforado y creación de un estoma*, que no estaba cerrado para evitar complicaciones quirúrgicas. Asimismo cuando tenía 26 años se había sometido a una intervención ortopédica para la alineación del arco interno más artrodesis* en el seno tarsal de ambos pies. Un examen físico reveló que su piel era ligeramente lisa y translúcida con venas visibles. El análisis genético no confirmó ninguna historia familiar de SED Vascular.

Las pruebas genéticas llevadas a cabo identificaron una mutación no descrita (c.1493G> A, p.G498D) en el exón 21 del gen COL3A1 (estado heterocigoto) en la posición 1493 que conduce a un reemplazo de nucleótidos. Esta mutación interrumpe las repeticiones normales de glicina-X-Y del procolágeno tipo III convirtiendo glicina en ácido aspártico. 

Se demuestra que c.1493G> A, p.G498D fue una variante errónea que provocó una sustitución de Gly*, un aminoácido neutro, por un ácido aspártico, un aminoácido polar. Esta sustitución influye negativamente en el montaje normal de las fibras de colágeno COL3A1. 

La mutación en un alelo de COL3A1 dio lugar a anomalías cualitativas o cuantitativas en la proteína de colágeno tipo III madura. Para evaluar el efecto funcional de la mutación se realizó un análisis in silico* que predijo que este cambio está causando la enfermedad. 

La mutación c.1493G> A, p.G498D se localizó en la región de triple hélice de la estructura de la proteína y es teóricamente concebible que este tipo de mutación pueda cambiar la estructura helicoidal triple característica y generar un fenotipo severo. El efecto negativo fue una disminución dramática en la cantidad y calidad de la proteína COL3A1. La Dra. Francesca Cortini y su equipo no tuvieron la oportunidad de estudiar el efecto de esta mutación en la estructura tridimensional de la proteína porque, en la literatura, no hay homología de secuencia.

Concluyeron que la nueva mutación c.1493G> A, p.G498D se asocia con un profundo cambio en la estructura de la proteína causando el SED Vascular. La posición particular de la sustitución de Gly sugiere una correlación entre el genotipo y el fenotipo. Las propiedades funcionales de c.1493G> A, p.G498D son aún desconocidas, estudios adicionales sobre cultivo celular in vitro serán necesarios para comprender el vínculo entre esta nueva variante y el fenotipo del Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular. Este descubrimiento subraya la importancia de las pruebas genéticas. No se han encontrado correlaciones entre la naturaleza o ubicación de la mutación y el tipo o frecuencia de las principales complicaciones. 

*Estoma: abertura artificial creada quirúrgicamente desde el cuerpo hacia afuera para permitir el paso de orina y heces. 

*La Artrodesis consiste en una intervención quirúrgica en la cual se fijan dos piezas óseas, anclando una articulación.

*El aminoácido Gly es muy importante porque es el más pequeño y determina el enlace entre las tres cadenas peptídicas.

*In silico: análisis que se realizan por ordenador mediante algoritmos de simulación y predicción computacional.

Fuentes

Next-generation sequencing and a novel COL3A1 mutation associated with vascular Ehlers–Danlos syndrome with severe intestinal involvement: a case report 

COL3A1 Systematic Numbering of cDNA and Protein Sequences

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