Diagnóstico y patogénesis molecular del SED Tipo Clásico

Los Síndromes de Ehlers-Danlos

Los Síndromes de Ehlers-Danlos comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por fragilidad de los tejidos conectivos blandos y manifestaciones generalizadas en la piel, los ligamentos, los vasos sanguíneos y los órganos internos. El espectro clínico varía y puede implicar desde leve hiperlaxitud de la piel y las articulaciones hasta severa discapacidad física y complicaciones vasculares que limitan la esperanza de vida.

La actual clasificación de Villefranche reconoce seis tipos, la mayoría de los cuales están asociados a genes que codifican los colágenos fibrilares o las enzimas implicadas en modificaciones translacionales de estas proteínas. Los tipos clásico o vascular están causados por mutaciones en los colágenos tipo V y tipo III respectivamente, mientras que los tipos cifoescoliosis, artrocalasia y dermatoparaxis del SED están asociados a mutaciones implicadas en el procesamiento del colágeno tipo I.

Conocer el tipo correcto del SED tiene importantes implicaciones tanto en el asesoramiento genético como en el tratamiento, y se apoya en pruebas específicas bioquímicas y moleculares. En los últimos años se han identificado varias mutaciones que piden una redefinición de la clasificación de Villefranche. Además, el estudio de estas enfermedades ha comportado nuevas perspectivas en la patogénesis molecular del SED que implican defectos genéticos en la biosíntesis de otras moléculas de la matriz extracelular, tales como los proteoglicanos y la tenascina X, o defectos genéticos en las moléculas implicadas en el transporte, la secreción y el ensamblaje intracelular de las proteínas de la matriz extracelular.

Manifestaciones clínicas generales

Las características clínicas principales representan varios grados en cada subtipo del SED. Una de las manifestaciones más típicas es la hiperextensibilidad de la piel, que aunque se estira con mucha facilidad, vuelve a su lugar en cuanto se suelta (al revés que ocurre en la Cutis Laxa). Además, la piel es suave y, al tacto, parece como terciopelo. En el subtipo vascular, no es hiperextensible, pero es fina y transparente con un patrón venoso prominente. La piel es frágil y se rompe fácilmente con traumatismos mínimos especialmente en los puntos de presión y en las áreas descubiertas que muestran cicatrices atróficas amplias y finas, descritas a menudo como de papel de fumar.

La hiperlaxitud articular es, habitualmente, generalizada, varía en severidad y con la edad. Se valora con la escala de Beighton. A pesar de que, a menudo, es una ventaja en la infancia y adolescencia, puede convertirse en un serio problema con el tiempo, ya que puede complicarse con subluxaciones recidivantes, esguinces, y dolor crónico que suele resultar difícil de tratar y puede conllevar una enorme discapacidad física, social y emocional. La hipotonía muscular puede causar retraso en el desarrollo motor, problemas con la deambulación y alteraciones motoras. La facilidad para las contusiones es muy frecuente, y se manifiesta como equimosis y hematomas que, a menudo, son recurrentes y pueden causar decoloración antiestética de la piel debido al depósito de hemosiderina en áreas como las espinillas y las rodillas. Hay tendencia a un tiempo prolongado de hemorragia, por ejemplo después de cepillarse los dientes, a pesar de un estatus normal de coagulación.

El espectro de manifestaciones clínicas, resultado de la debilidad y fragilidad generalizada de los tejidos conectivos, observados en los afectados por SED incluyen complicaciones obstétricas y ginecológicas tales como insuficiencia cervical, rotura prematura de membranas, roturas vaginales y laceraciones, complicaciones quirúrgicas como dehiscencia de suturas y hernias incisionales, prolapsos, hernias umbilicales o hiatales.

Diagnóstico y patogénesis molecular del SED Tipo Clásico

El diagnóstico del autosómico dominante SED tipo clásico requiere la presencia de hiperextensibilidad de la piel, cicatrices atróficas amplias e hiperlaxitud articular que constituyen los tres criterios diagnósticos mayores, junto con una serie de manifestaciones diagnósticas menores como piel suave y parecida al terciopelo, tumores moluscoides (lesiones carnosas sobre los puntos de presión), esferoides subcutáneos (especie de nódulos pequeños y duros como quistes), facilidad para las equimosis y hemorragias, hipotonía muscular, retraso en el desarrollo motor y una amplia gama de manifestaciones de la fragilidad de los tejidos conectivos como hernias umbilicales e inguinales. Las manifestaciones faciales características incluyen pliegues epicánticos, exceso de piel bajo los párpados, presencia de cicatrices dilatadas en la frente y una apariencia pálida, como de prematuro.

El examen ultraestructural de la piel en los afectados por SED tipo clásico muestra fibrillas de colágeno libre e irregularmente compactadas y la presencia de fibrillas típicas de apariencia como de coliflor lo que representa el hallazgo histológico distintivo de la fibrilogénesis alterada de las fibrillas hetereotípicas formadas por colágeno tipos I y V.

La base molecular del SED tipo clásico es una deficiencia del colágeno tipo V, un colágeno fibrilar cuantitativamente menor que está ampliamente distribuido en tejidos como la piel, los huesos, los tendones, las córneas, la placenta y las membranas fetales. Consiste en 3 diferentes cadenas codificadas por los genes COL5A1, COL5A2 y COL5A3 respectivamente. El colágeno tipo V juega un rol clave en la fibrilogénesis del colágeno vía su enorme dominio N-propéptido que es la única parte de la molécula del colágeno tipo V que emerge desde la superficie de las fibrillas mientras que la triple hélice completa está enterrada dentro de la fibrilla. La relación entre el colágeno tipo V y el SED clásico se hace evidente en los ratones transgénicos, que muestran que ratones con una deleción homocigótica del gen COL5A2 presentan características clínicas y ultraestructurales del SED clásico.

Las primeras mutaciones descritas en afectados por SED clásico fueron respectivamente una mutación con omisión del exón y una mutación de sentido erróneo causada por la sustitución de un residuo altamente conservado de cisteína por serina en el dominio C- propéptido de la cadena de colágeno α1(V). Este residuo de cisteína es esencial para la formación de enlaces disulfuro dentro de la cadena antes del ensamblaje de la misma y del inicio de la trimerización. La mutación impide la incorporación de la cadena mutante de colágeno a la molécula y, de este modo, causa una reducción de colágeno tipo V, un mecanismo que posteriormente se ha confirmado que resulta fundamental en la patogénesis del SED tipo clásico. De hecho, desde entonces, se han identificado un creciente número de mutaciones en el colágeno tipo V que incluyen, en su mayoría, mutaciones heterocigóticas sin sentido, mutaciones con cambio, desplazamiento o desfase del marco de lectura, o mutaciones en el sitio de unión COL5A1 que anulan un alelo COL5A1 a través de un mecanismo de degradación mediada sin sentido del ARNm*, o mutaciones que perjudican el ensamblaje molecular normal del colágeno tipo V.

Las actuales hipótesis de trabajo manifiestan que estas mutaciones dan como resultado una haploinsuficiencia COL5A1 y conducen a la producción de, aproximadamente, la mitad de la cantidad normal del colágeno tipo V. Una minoría de mutaciones consiste en mutaciones del sitio del ensamblaje o mutaciones sin sentido, tanto en el gen COL5A1 como en el COL5A2, que conducen a la producción de una cadena polipéptida anormal que se incorpora a la molécula dando como resultado la producción de moléculas de colágeno tipo V estructuralmente anormales.

Aunque hasta el momento el número de mutaciones del colágeno tipo V en el SED tipo clásico se aproxima a 150 diferentes mutaciones, no se han podido extraer relaciones particulares genotipo-fenotipo de estos hallazgos, excepto quizás para aquellas mutaciones que están alojadas en los dominios N-terminal propéptido de α1(V) que causan resultados atípicos en el ensamblaje y que han sido asociados a un fenotipo más severo del SED.

Las pruebas moleculares del colágeno tipo V resultan, por lo tanto, útiles para confirmar su diagnóstico clínico, que requiere una aproximación multidisciplinar con pruebas cardiovasculares, fisioterapia, tratamiento del dolor y apoyo psicológico. Merecen una atención especial los cuidados de la piel, la protección articular y el tratamiento del dolor. También se recomienda seguimiento y control del embarazo. 

*ARNm:  es el ácido ribonucleico que transfiere el código genético. 

Fuentes

The Ehler-Danlos syndrome, a disorder with many faces Clinical Genetics 82(1):1-11 · February 2012. Autores: A. De Paepe y F. Malfait. Centro de Genética Médica, Hospital Universitario de Gante, Universidad de Gante (Bélgica).

6 reflexiones sobre “Diagnóstico y patogénesis molecular del SED Tipo Clásico

  1. Muy bueno e instructivo me ha gustado. Tenemos que ir a Bélgica al hospital donde están estos investigadores para que nos traten. Ojalá sigan investigando y encuentren algo para nuestro colágeno.

    1. Hola Maty.
      Espero que en breve los médicos españoles estén tan implicados en el estudio y conocimiento sobre el SED que no nos haga falta salir de España para que nos traten como deben hacerlo.
      Un abrazo

  2. Esto es muy interesante.
    Soy portadora heterocigótica del cambio c.540C>A (p.I180I) en el gen COL5A1, y según los análisis, la frecuencia en las bases de datos poblacionales es del 0.008% y no hay datos sobre su implicación clínica.

    1. Hola Marga.
      Ya sabes la cantidad de mutaciones nuevas que van saliendo continuamente y que no hay referencias sobre ellas. Espero que la tuya sea de las más leves.
      Un beso preciosa

  3. Buenos días quisiera saber si tienen datos de donde puedo realizar el estudio molecular de Ehlers Danlos a mi bebé. Somos de Argentina y ningún laboratorio lo realiza. Si pudieran darme alguna información si saben de algun laboratorio en Latinoamérica.
    Gracias

    1. Buenos días Cecilia. Soy Inmaculada Casal.
      En primer lugar tendríamos que saber donde resides para poder orientarte.
      Un abrazo

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