Diagnóstico y cuestiones terapéuticas en el SED Vascular

De todos los subtipos de SED, el SED vascular es el que tiene peor pronóstico debido a la tendencia a las roturas de arterias y órganos internos a una edad temprana.

En el artículo The Ehlers-Danlos syndrome, a disorder with many faces Fransiska Malfait y Anne de Paepe del Centro de Genética Médica del Hospital Universitario de Gante, Bélgica, definen las características del Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular, cómo diagnosticarlo y los resultados de un estudio realizado en 100 pacientes afectados por el mismo. 

Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular

A diferencia de otros tipos de SED, la piel no es hiperextensible, sino fina y translúcida, mostrando un patrón venoso visible en el pecho, abdomen y extremidades. Las equimosis excesivas son el signo más frecuente y, a menudo, es el síntoma de presentación de la enfermedad, especialmente en niños. Otras manifestaciones precoces incluyen rotura prematura de membranas, pie equinovaro congénito, dislocación congénita de la cadera, hernia inguinal, dislocaciones articulares recurrentes o subluxaciones y varices precoces y severas.

Los afectados por SED vascular presentan, a menudo, una apariencia facial característica, con ojos prominentes (debido a la falta de tejido adiposo subcutáneo alrededor de los párpados), nariz fina y estrecha, labios también finos, mejillas hundidas y orejas sin lóbulo.

La hiperlaxitud articular se limita, generalmente, a las pequeñas articulaciones de las manos. Las arrugas excesivas, y la delgadez de la piel de las manos y pies pueden producir un aspecto envejecido, denominado acrogeria. Sin embargo, la apariencia clínica de los afectados por SED vascular puede esquivar el cuadro clínico típico, y sobre todo, las características faciales y cutáneas pueden ser muy sutiles o incluso estar ausentes.

El diagnóstico clínico precoz, en ausencia de una historia familiar positiva o de complicaciones vasculares o intestinales importantes, es difícil. La fragilidad vascular generalizada domina ampliamente el cuadro clínico. Además de las equimosis y las hemorragias excesivas, puede presentarse roturas arteriales, con la posibilidad de que resulten en muerte súbita, generalmente en la tercera o cuarta década de vida.

Estudio en 100 pacientes con SED Vascular

En un estudio retrospectivo realizado en 100 probandos* independientes, con diagnóstico de SED vascular confirmado molecularmente, un 60% fueron derivados para el análisis molecular después de una o más complicaciones importantes, incluyendo roturas arteriales o roturas de órganos internos. La mayoría ya había tenido más de un evento importante antes de que se hubiera establecido el diagnóstico. En el momento del estudio, un 22% había fallecido a una edad promedio de 33 años, siendo la principal causa del fallecimiento, la rotura arterial. Solo un fallecimiento ocurrió después de cirugía por perforación del colón sigmoides. Un 40% fue derivado por sospecha ante las características físicas, incluyendo equimosis excesiva, piel translúcida, acrogeria y apariencia facial, ya fuera con o sin antecedentes familiares de eventos importantes o de muerte súbita.

La edad promedio en el momento del diagnóstico fue de 29 años, oscilando entre 4 y 74 años. Un 7% de los probandos tuvo un evento importante a la edad de 20 años, mientras que hasta un 75% tuvo una complicación importante a los 40. La gran mayoría (82%) de todas las complicaciones importantes fue arterial e incluyeron aneurismas, disecciones o roturas de las arterias abdominales de calibre mediano (principalmente las arterias renales, ilíacas, femorales, mesentéricas y hepáticas) y la aorta abdominal. Otras lesiones vasculares frecuentes afectaron las arterias carótida, subclavia, cubital, poplítea y tibial. La rotura coronaria, produciendo infarto agudo de miocardio, fue una complicación rara pero severa. Hay que reseñar que las roturas no siempre estuvieron precedidas de dilatación aneurismática detectable. En 6/100 probandos se registró presencia de fístulas carótido-cavernosas.

Las complicaciones gastrointestinales contabilizaron un 15%, la mayoría fueron roturas espontáneas del colon sigmoides, mientras que las roturas del tracto gastrointestinal superior fueron raras. Es interesante remarcar que 4 probandos experimentaron roturas espontáneas de órganos, incluyendo el bazo o el hígado. Una complicación frecuente fue el neumotórax. Se registraron complicaciones obstétricas en 34 embarazos, de los cuales 5 tuvieron complicaciones por roturas arteriales, uterinas o esplénicas. Es otros embarazos se registraron complicaciones que incluyeron laceraciones vaginales severas y hemorragias, y desgarros rectales severos.

Diagnóstico del SED vascular

El SED vascular está causado por mutaciones heterocigotas en el gen COL3A1, que codifica el colágeno tipo III. A día de hoy, se han identificado más de 250 mutaciones en este gen, la mayoría de las cuales son mutaciones puntuales que llevan a sustituciones de glicina en la región de la triple hélice de la molécula de colágeno. Otros tipos de mutaciones incluyen mutaciones en los sitios de corte y empalme, deleciones parciales de genes, y de forma muy rara, mutaciones nulas que dan como resultado haploinsuficiencia en el gen COL3A1.

La confirmación de la sospecha diagnóstica de SED vascular es posible mediante la demostración bioquímica de defectos cuantitativos o cualitativos en el colágeno tipo III, lo que identifica a más del 95% de los afectados. Debe reseñarse que mutaciones nulas en el gen COL3A1 no comportan, generalmente, una alteración en la movilidad electroforética del colágeno tipo III. Si existe una fuerte sospecha clínica de SED vascular es obligatorio el análisis directo de ADN, incluso en ausencia de anomalía bioquímica.

En el SED vascular se han investigado extensamente las correlaciones genotipo-fenotipo. Las mutaciones de sentido erróneo localizadas en el extremo C-terminal de la molécula producen, generalmente, la llamada forma acrogérica del SED asociada con problemas vasculares severos y muerte prematura. Sin embargo, esta relación no es absoluta y se han registrado también fenotipos clínicos severos con mutaciones localizadas en el extremo N-terminal. Recientemente se ha sugerido que los afectados por mutaciones nulas en el gen COL3A1 pueden presentar un fenotipo más leve, con una mayor esperanza de vida, un retraso en la edad de aparición de la primera complicación y con complicaciones que parecen limitarse a eventos vasculares. Se ha documentado mosaicismo parental* para mutaciones COL3A1 en el SED vascular. Esto puede explicar las inesperadas recurrencias en familias en las que se ha identificado una mutación dominante nueva.

Embarazo en mujeres con SED vascular 

El embarazo en las mujeres con SED vascular es de alto riesgo. Es prudente controlarlas dentro de un programa obstétrico de alto riesgo. Puede ofrecerse diagnóstico prenatal y preimplantacional basado en la demostración directa de una mutación en los tejidos embriónicos. Para el SED vascular, tienen especial importancia algunas medidas profilácticas. No está claro si debe preferirse la cesárea programada o el parto vaginal. 

Pruebas invasivas y cirugía en pacientes con SED vascular 

Los procedimientos vasculares invasivos como la cateterización y la arteriografía deberían evitarse debido al riesgo de roturas vasculares, que causan una importante morbilidad y pueden tener un desenlace fatal. Estos estudios deberían reemplazarse por ultrasonografía y angiografía por sustracción digital.

Las intervenciones quirúrgicas, en general, deben evitarse debido al aumento de la fragilidad vascular y se recomienda tratamiento conservador. Cuando sea necesaria la cirugía para el tratamiento de complicaciones arteriales o intestinales, u otros problemas de salud, es importante investigar previamente la función plaquetaria y la coagulación, ya que las personas afectadas por SED vascular pueden sufrir, de por sí, hemorragias debidas a roturas arteriales o de órganos y un defecto de coagulación intrínseco puede complicar el resultado clínico. Las exploraciones e intervenciones quirúrgicas deberían minimizarse, y la manipulación de los tejidos vasculares y de otros tejidos debería realizarse con extremo cuidado.

Recientemente, un ensayo multicéntrico aleatorizado demostró que el celiprolol, un antagonista β1 de acción prolongada con propiedades de antagonista parcial β2 disminuía 3 veces la incidencia de roturas o disecciones arteriales en afectados con diagnóstico clínico de SED vascular. Este estudio representa un avance sustancial en el tratamiento basado en la evidencia en este síndrome. 

*Probandos: Individuo que es el primero en mostrar una enfermedad genética en una familia.

*Mosaicismo parental: Algunas mutaciones postcigóticas en los padres pueden afectar tanto a su línea geminal como a las células somáticas. 

Fuente

The Ehlers-Danlos syndrome, a disorder with many faces Autores: Anne de Paepe y Fransiska Malfait Clin Genet 2012

 
 

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