Diagnóstico diferencial del Síndrome de Ehlers-Danlos

Diagnóstico diferencial del Síndrome de Ehlers-Danlos 

Todos los tipos de síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) comparten cierto grado de laxitud articular y manifestaciones de piel / tejidos blandos.

Las otras formas de EDS se distinguen por manifestaciones adicionales de tejido conectivo [ Beighton et al 1998 ]:

  • EDS, tipo clásico incluye fragilidad de la piel y tejidos blandos. Las presentaciones leves del tipo clásico pueden confundirse con el tipo de hipermovilidad, incluidos grados similares de laxitud articular, dolor, prolapso pélvico, dispareunia y manifestaciones en los sistemas hematológico, gastrointestinal, cardiovascular y dental. El diagnóstico a veces se revisa de hipermovilidad a clásica cuando el individuo o un miembro de la familia desarrolla más tarde manifestaciones más significativas de piel y tejidos blandos. Entre las personas con todas las características de la piel del EDS clásico, incluida la cicatriz distrófica, más del 90% tienen una variante patogénica identificable en COL5A1 o COL5A2 , los dos genes que codifican el colágeno tipo V [Symoens et al 2012] En individuos con manifestaciones cutáneas más leves (pero aún más de lo que típicamente se ve en el tipo de hipermovilidad), no se han encontrado variantes patógenas consistentes en ningún gen. El diagnóstico generalmente se establece sobre bases clínicas. La demostración de una variante patogénica confirma el diagnóstico, aunque no identificar una variante patogénica no lo descarta. El tipo clásico se hereda de manera autosómica dominante .
  • En EDS, tipo vascular (vEDS), la laxitud de la articulación es predominantemente en articulaciones pequeñas, a diferencia de la laxitud generalizada que se observa típicamente en el tipo de hipermovilidad. El tipo vascular también suele manifestar piel delgada y translúcida, fragilidad de la piel y tejidos blandos y cicatrices atróficas. La predisposición a la ruptura espontánea de los órganos huecos (principalmente arterias, intestinos y útero) es un sello distintivo del tipo vascular, pero no todos los pacientes con el tipo vascular desarrollan tales complicaciones. Los antecedentes familiares de muerte súbita inexplicada son potencialmente consistentes con una ruptura catastrófica de un órgano interno y podrían ser suficientes para provocar pruebas de diagnóstico para el tipo vascular, especialmente si el evento (s) ocurrió en un pariente de primer grado., parientes múltiples de segundo grado, y / o a una edad temprana (p. ej., <50 años). Las anormalidades venosas y hematológicas inespecíficas, que incluyen venas varicosas, hemorroides, hematomas fáciles y diátesis hemorrágica, no son sugestivas de vEDS y no deberían provocar una evaluación adicional para este tipo. La disfunción y / o deficiencia de colágeno tipo III, causada por variantes patógenas en COL3A1 , es responsable de todos los casos de vEDS. El diagnóstico de vEDS se basa en los hallazgos clínicos y generalmente se confirma mediante pruebas genéticas moleculares , aunque las pruebas bioquímicas (basadas en proteínas) también se pueden usar para demostrar una anormalidad estructural o cuantitativa en el colágeno tipo III. vEDS casi siempre se hereda de manera autosómica dominante , pero ejemplos raros deherencia bialélica ha sido reportada.
  • La EDS, la forma cifoescoliótica y la dermatosparaxis ( OMIM ) son autosómicas recesivas , raras y se distinguen por manifestaciones cutáneas más graves y otras características. EDS, la forma cifoescoliótica es causada por la actividad deficiente de la enzima procolágeno-lisina, 2-oxoglutarato 5-dioxigenasa 1 (PLOD1 : lisil hidroxilasa 1); el diagnóstico puede establecerse mediante la demostración de una relación aumentada de desoxipiridinolina a enlaces cruzados de piridinolina en la orina medida por HPLC, ensayo de la actividad de la enzima lisil hidroxilasa en fibroblastos cutáneos o pruebas genéticas moleculares de PLOD1 .
  • EDS, tipo de artrocalasia ( OMIM ) es autosómico dominante , raro y se distingue por la luxación congénita de la cadera y las manifestaciones más graves de la piel. Las variantes patógenas se encuentran en el exón 6 de COL1A1 y COL1A2 , causando la degradación del polipéptido amino terminal de las moléculas de procolágeno de tipo 1 correspondientes.
  • Deficiencia de tenascina-X ( OMIM ) resultante del compuesto heterocigótico o homocigótico TNXB mutación / deleción ha sido reportado en individuos con un autosómica recesiva forma de EDS que manifiestan laxitud de la articulación, la piel hiperextensible, y fácil de hematomas con la cicatrización de heridas normal y ausencia de cicatrices atróficas. Algunos, pero no todos, también tienen hiperplasia suprarrenal congénita como resultado de la eliminación contigua del gen que implica CYP21A2 [ Bristow et al 2005 ]. Mutación heterocigota de TNXBha sido reportado en un pequeño subconjunto de individuos con laxitud articular y piel blanda típica de EDS, tipo de hipermovilidad, pero hiperextensibilidad de la piel, moretones fáciles y otras manifestaciones hematológicas no son parte de este fenotipo [ Zweers et al 2003 , Zweers et al 2005 ]. Las variantes patógenas en TNXB podrían considerarse en personas con laxitud articular en ausencia de hematomas fáciles o hiperextensibilidad de la piel.

La laxitud articular es una manifestación inespecífica de docenas de otros trastornos y síndromes. Funcionalmente, la hipermovilidad articular puede ser el resultado de la laxitud ligamentosa (como en los trastornos hereditarios del tejido conjuntivo y las displasias esqueléticas) o hipotonía (como en las enfermedades mitocondriales y otras afecciones neuromusculares). Puede ser difícil distinguir entre estos mecanismos de patología, especialmente en adultos.

Diagnóstico diferencial del Síndrome de Ehlers-Danlos 

La mayoría de los siguientes trastornos se distinguen fácilmente del EDS por características y / o afectación de sistemas distintos de las articulaciones y la piel, pero a veces las presentaciones leves pueden diagnosticarse erróneamente como EDS, tipo hipermovilidad.

  • El síndrome de Marfan produce manifestaciones esqueléticas, oculares, cardiovasculares, pulmonares y de piel / epidermis adicionales más allá de las observadas en EDS. Los criterios clínicos específicos están disponibles para establecer un diagnóstico de síndrome de Marfan, y se puede confirmar mediante la demostración de una variante patogénica en FBN1 . La hipermovilidad articular es común en el fenotipoMASS (miopía, prolapso de la válvula mitral, dilatación leve de la raíz aórtica, estrías y manifestaciones esqueléticas menores del síndrome de Marfan; OMIM ), también causada por variantes patógenas en FBN1. A veces, las personas con EDS de hipermovilidad pueden tener un desarrollo Marfanoide y, por lo tanto, parecerse a las personas con síndrome de Marfan o un trastorno relacionado con Marfan. Sin embargo, la aplicación de los criterios de diagnóstico clínico para el síndrome de Marfan y el análisis molecular de FBN1 permiten la diferenciación de estas condiciones. El síndrome de Marfan se hereda de manera autosómica dominante .
  • El síndrome de Loeys-Dietz (LDS) se caracteriza por hallazgos vasculares (aneurismas y / o disecciones arteriales cerebrales, torácicas y abdominales) y manifestaciones esqueléticas (pectus excavatum o pectus carinatum, escoliosis, laxitud articular, aracnodactilia, talipes equinovarus). Aproximadamente el 75% de los afectados tienen LDS tipo I con manifestaciones craneofaciales (ojos muy separados, úvula bífida / paladar hendido, craneosinostosis); aproximadamente el 25% tiene LDS tipo II con manifestaciones sistémicas de LDSI pero características craneofaciales mínimas o ausentes. LDSI y LDSII forman un continuo clínico. La presentación a menudo imita el síndrome de Marfan o EDS, tipo vascular, pero antes de la detección de las anomalías arteriales, los individuos pueden ser mal diagnosticados con EDS de tipo clásico o de hipermovilidad. El diagnóstico se establece mediante la detección de una variante patogénica en TGFBR1 , TGFBR2 SMAD3 o TGFB2 . LDS se hereda de manera autosómica dominante .
  • El síndrome de tortuosidad arterial (ATS), además del aneurisma, la disección, la tortuosidad y la estenosis de las arterias grandes y medianas, manifiesta características craneofaciales y esqueléticas similares al síndrome de Loeys-Dietz. En contraste con los trastornos del tejido conectivo dominantemente heredados que predisponen a la fragilidad arterial (EDS vascular, síndrome de Marfan y LDS), el ATS se hereda de forma autosómica recesiva . El diagnóstico de ATS se confirma mediante la identificación de variantes patogénicas bialélicas (homocigotas o heterocigóticas compuestas) en SLC2A10 en un individuo con tortuosidad arterial generalizada y otras características típicas.
  • El síndrome de Shprintzen-Goldberg (SGS) se distingue por las características cardinales de la craneosinostosis y la discapacidad intelectual leve a moderada. Las anomalías cerebrales pueden incluir hidrocefalia, dilatación de los ventrículos laterales y malformación de Chiari 1. La dilatación de la raíz aórtica puede ocurrir, pero con menos frecuencia que en el síndrome de Marfan o LDS. Algunos hallazgos característicos adicionales incluyen malformación de la columna C1 / C2, reducción de la grasa subcutánea, defectos de la pared abdominal y criptorquidia en los hombres. SGS se confirma en individuos con hallazgos típicos mediante la identificación de una variante patogénica en SKI . La SGS relacionada con SKI se hereda de manera autosómica dominante .
  • Síndrome de SticklerLas características distintivas incluyen pérdida auditiva neurosensorial, anomalías vitreorretinianas y paladar hendido. Seis genes se han asociado con el síndrome de Stickler. Sin embargo, algunas familias con características del síndrome de Stickler no están relacionadas con ninguno de estos loci; por lo tanto, las variantes patogénicas en otros genes también pueden causar el trastorno. El síndrome de Stickler se diagnostica en función de las características clínicas. En muchas personas y familias afectadas, el diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas moleculares, aunque una prueba negativa no descarta el diagnóstico. El síndrome de Stickler causado por la mutación de COL2A1 , COL11A1 o COL11A2 se hereda de forma autosómica dominante; El síndrome de Stickler causado por la mutación de COL9A1 , COL9A2 o COL9A3 se hereda de forma autosómica recesiva .
  • El síndrome de Williams (WS) es un síndrome de deleción génica contigua caracterizado por enfermedad cardiovascular (arteriopatía por elastina, estenosis pulmonar periférica, estenosis aórtica supravalvular, hipertensión), facies distintivas, anomalías del tejido conjuntivo, discapacidad intelectual (generalmente leve), un perfil cognitivo específico, único características de la personalidad, anomalías del crecimiento y anomalías endocrinas (hipercalcemia, hipercalciuria, hipotiroidismo y pubertad precoz). El pilar principal para el diagnóstico es la detección de la eliminación del gen contiguo de la región crítica del síndrome de Williams-Beuren (WBSCR) que abarca el gen de la elastina ( ELN)) Más del 99% de las personas con el diagnóstico clínico de WS tienen esta eliminación de genes contigua, que se puede detectar mediante la hibridación fluorescente in situ (FISH) o el análisis de eliminación / duplicación . La estenosis aórtica supravalvular (SVAS) es causada por la mutación (en lugar de la eliminación) del ELN . Los individuos con deleción o mutación de ELN tienen laxitud en las articulaciones, pero la arteriopatía clásica de elastina no se observa en ningún tipo de EDS. WS se transmite de forma autosómica dominante .
  • El síndrome de Aarskog-Scott (displasia faciogenital) ( OMIM  ) es una afección ligada a X que resulta de la mutación de FGD1. La característica distintiva más significativa es el escroto de chal, que puede ser menos obvio en la edad adulta. El pico de la viuda, la nariz corta y hacia arriba, otras características dismórficas y el patrón de herencia pueden ser pistas diagnósticas adicionales. La discapacidad intelectual, que no está asociada con ninguno de los tipos de EDS, a veces está presente.
  • El síndrome de X frágil no suele confundirse con EDS, tipo de hipermovilidad. Cuando se presenta una variante patogénica completa de FMR1, el síndrome de X frágil se caracteriza por una discapacidad intelectual moderada en los varones afectados y una discapacidad intelectual leve en las mujeres afectadas. Los machos pueden tener una apariencia característica (cabeza grande, cara larga, frente prominente y mentón, orejas salientes), laxitud articular y testículos grandes (pospubertad). Sin embargo, los portadores de premutación pueden tener laxitud articular y hallazgos cutáneos similares a EDS sin otras manifestaciones importantes. Los antecedentes familiares de discapacidad intelectual, insuficiencia ovárica prematura y / o síndrome de temblor / ataxia X frágil son útiles cuando están presentes. La frecuencia de FMR1 no se ha estudiado la premutación entre individuos diagnosticados clínicamente con EDS, tipo de hipermovilidad, pero el síndrome de X frágil no se ha informado entre hijos de mujeres con EDS, tipo de hipermovilidad. El síndrome de X frágil se hereda de manera ligada a X.
  • La acondroplasia y la hipocondroplasia se distinguen por su baja estatura con características esqueléticas (marcadas en la acondroplasia, más leve en la hipocondroplasia). La acondroplasia se puede diagnosticar mediante hallazgos clínicos y radiográficos característicos en la mayoría de los individuos afectados. Las pruebas genéticas moleculares revelan una variante patogénica en FGFR3 en el 99% de las personas con acondroplasia y alrededor del 70% de las personas con hipocondroplasia. Sin embargo, está claro que la heterogeneidad del locus existe para la hipocondroplasia porque las variantes patógenas en otros genes aún no identificados pueden dar como resultado fenotipos similares, si no idénticos. La acondroplasia y la hipocondroplasia se heredan en una forma autosómica dominante .
  • La osteogénesis imperfecta (OI) se distingue por la presencia de fracturas y, en algunos casos, dentinogénesis imperfecta (dientes grises o marrones). Las pruebas bioquímicas (es decir, análisis de la estructura y cantidad de colágeno tipo I sintetizado in vitro por fibroblastos dérmicos cultivados) detectan anomalías en el 98% de los individuos con OI tipo II, alrededor del 90% con OI tipo I, alrededor del 84% con OI tipo III y alrededor del 84% con OI tipo IV. Alrededor del 90% de las personas con IO tipo I, II, III y IV (pero ninguno con IO tipos V, VI y VII) tienen una variante patogénica identificableen COL1A1 o COL1A2 . La OI relacionada con COL1A1 / COL1A2 se hereda de manera autosómica dominante .
  • Las miopatías mitocondriales pueden causar hipermovilidad articular como resultado de la hipotonía, en lugar de la laxitud ligamentosa asumida como el mecanismo subyacente en los trastornos hereditarios del tejido conectivo. Puede ser difícil distinguir entre laxitud ligamentosa e hipotonía en el examen físico, especialmente en adolescentes y adultos. Otras características de la enfermedad mitocondrial que se superponen con las observadas en EDS, el tipo de hipermovilidad incluyen dolor de cabeza, neuropatía, miopatía y disfunción autonómica. La dismotilidad gastrointestinal también puede ocurrir en trastornos mitocondriales, especialmente en la enfermedad de encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial .
  • Muchos otros trastornos neuromusculares también pueden causar hipotonía, neuropatía, disfunción autonómica, anormalidades gastrointestinales funcionales y otras características que se superponen con EDS, tipo hipermovilidad. Dado que actualmente no hay pruebas de laboratorio disponibles para confirmar o descartar definitivamente EDS, tipo de hipermovilidad, es importante considerar a fondo la posibilidad de un trastorno mitocondrial u otro trastorno neuromuscular en el diagnóstico diferencial.
  • Las aneuploidías, incluidos los síndromes de Down , Turner y Klinefelter, generalmente se reconocen fácilmente en función de las características dismórficas y / o la discapacidad intelectual. Pequeñas duplicaciones o eliminaciones pueden ser menos clínicamente obvias, pero podrían ser sugeridas por la reducción de la fertilidad o la pérdida recurrente del embarazo.

El dolor crónico y la fatiga son comunes en la población general, y el diagnóstico diferencial de esos síntomas es muy largo. Algunas condiciones que pueden superponerse o complicarse con EDS, tipo de hipermovilidad:

  • Un subconjunto de personas con fibromialgia y / o síndrome de fatiga crónica puede tener EDS como la etiología subyacente, pero no todos los pacientes con dolor crónico y / o fatiga tienen EDS.
  • La enfermedad celíaca puede coexistir con EDS o ser mal diagnosticada como EDS. Las características comunes pueden incluir dolor, fatiga, trastornos gastrointestinales funcionales y disfunción autonómica cardiovascular.
  • La deficiencia de vitamina D también puede causar o exacerbar el dolor y la fatiga.
  • La fiebre mediterránea familiar (FMF) se presenta clásicamente con dolor abdominal episódico asociado con fiebre, pero es posible que no se detecte la fiebre leve y las manifestaciones se puedan confundir con el síndrome del intestino irritable. Dolor en las articulaciones también puede ocurrir en FMF.

Clínicamente, las manifestaciones hematológicas de EDS imitan la enfermedad de von Willebrand y responden a tratamientos similares, pero el factor de von Willebrand y el número de plaquetas son casi siempre normales. Los hematomas fáciles y el sangrado prolongado solos son insuficientes para establecer un diagnóstico de EDS, y la evaluación diagnóstica de tales problemas también debe considerar la enfermedad de von Willebrand, la púrpura trombocitopénica idiopática y otras afecciones hemorrágicas.

 

Fuente 

 “Vascular Ehlers-Danlos Syndrome”, [en línea] Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) Last updated: 8/24/2017 Dirección URL: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/2082/vascular-ehlers-danlos-syndrome [Consulta: 17/11/2017]

 

 

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